Alla caduta dell'Impero Romano, il territorio molisano fu invaso dai Goti negli anni dal 535 al 553 d.C. e dai Longobardi nel 572 d.C. Il territorio dell'attuale Molise era unito, anticamente, al ducato di Benevento.
La dominazione longobarda in Molise è durata oltre due secoli tanto da potersi definire la regione ''più longobarda'' d'Italia.
Dopo la conversione dei Longobardi al Cattolicesimo, la Chiesa acquista molto potere sul Molise, ma con l'inizio delle invasioni saracene del IX secolo il territorio subì una grave crisi economica.
Nel X secolo nacquero diverse signorie feudali che si resero autonome formando diverse contee tra le quali Venafro, Larino, Trivento (X sec.), Bojano, Isernia, Campomarino, Termoli, Sangro, Pietrabbondante (inizi dell'XI sec.).
In particolare Bojano diventa il primo territorio autonomo molisano. Già precedentemente impostosi come forte Gastaldato sotto i longobardi (nel 667, questo territorio era stato concesso al condottiero bulgaro Alzeco, che divenne il primo gastaldo di un'area pressoché disabitata), sotto i conti normanni Rodolfo e Ugo I di Molhouse (o de Molinis, o Molisio - ritratto a sinistra), diventerà Comitatus Molisii, toponimo di una entità territoriale che avrebbe conservato una propria peculiare identità nel corso dei secoli.
Il feudo molisano nel 1143 entrò a far parte del regno di Napoli, con Ruggero II, cui seguì il dominio Svevo con Federico II e poi quello degli Angioini e infine degli Aragonesi.
Nel 1221 proprio Federico II (ritratto a sinistra) lo unì alla Terra di Lavoro (1221) quale distretto di giustizia imperiale, nel quale l’autorità regia si sovrapponeva a quella dei feudatari.
Nel 1447, con Alfonso I, fu incentivata l'attività di transumanza delle greggi con regolamentazioni e tutele, tanto da farla diventare nuovamente, come già in epoca romana, il principale traino dell'economia regionale, fornire al regno un'importante materia prima per i rapporti commerciali con le altre nazioni, italiane prima (la Toscana innanzitutto) ed europee poi: la lana.
Nel Basso Medioevo conobbe l’immigrazione di zingari e di schiavoni, e nel XV secolo quella degli albanesi, che fondarono diversi centri e si insediarono anche nell’adiacente zona intorno a Foggia.
Entrato a far parte del regno spagnolo di Napoli, parte dell'attuale territorio molisano fu annesso alla Capitanata (1558), di cui condivise l’ampia autonomia, mantenendo questa condizione, dopo il passaggio ai Borbone (1735), sino all’unificazione italiana (1860) salvo la breve parentesi autonomista durante il governo napoleonico (nel 1806 divenne per la prima volta una provincia autonoma, con l'annessione di Larino in provincia di Campobasso nel 1811 e del circondario di Venafro e di parte della Valle del Volturno nel 1863, prese i confini corrispondenti all'attuale regione).
Fra il 1860 e il 1870 fu attivo il fenomeno del brigantaggio.
Il Molise è la regione più giovane d'Italia, essendo stata istituita solo nel 1963, scissa dall'antica regione Abruzzi e Molise, dapprima con la sola provincia di Campobasso, e dal 1970, anche con la provincia di Isernia.
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